女性卵泡雌激素增高更易患阿爾茲海默癥 研究證明其或是重要致病因素

記不得剛說過的話，想不起剛做過的事，認不出陪伴身邊的人……阿爾茲海默癥作為全球最難治愈的疾病之一，有著“腦海中的橡皮擦”之稱。

目前，全球至少有5000萬的阿爾茲海默癥患者。流行病學調查表明，女性阿爾茲海默癥患者數量為男性患者的2倍，但是此前造成該現象的原因一直不明確。

北京時間3月3日，中國科學院深圳理工大學(暫定名，簡稱深理工)生命健康學院講席教授，中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所葉克強(原Emory University終身教授)團隊發表于《自然》的最新研究成果，為這個困擾人類多年的疑團給出了重要解釋。研究團隊首次揭示卵泡刺激素(Follicle-Stimulating-Hormone，FSH)的增高是女性比男性更容易罹患阿爾茲海默癥的重要原因。

“這一重要發現不但為解答女性為何更易罹患阿爾茲海默癥提供了新病因和新機制，也為臨床早期篩查和干預阿爾茲海默癥提供了新分子靶點。”華中科技大學同濟醫學院病理生理學系教授王建枝評論道。

女性絕經后更易患病

為何女性更容易患阿爾茲海默癥?在這個問題上，科學家們曾給出了各種可能的理由。

有人認為睡眠不足、長期壓力等可能是造成女性阿爾茲海默癥高發的原因;也有人提出攜帶特定風險基因如ApoE 4基因的女性患上阿爾茲海默癥的風險更高;還有人認為這跟女性停經后荷爾蒙降低有關，然而均未有實質證據而無法得知確切原因。

一直以來，葉克強團隊致力于神經退行性疾病發病機制、早期診斷與藥物開發的研究。在系統總結了團隊上百篇前沿學術論文成果基礎上，葉克強團隊提出“大腦中存在一條‘C/EBPβ/AEP神經信號通路’，該通路的激活是導致神經退行性疾病的核心推動因素”的研究理論。

基于該結論，研究團隊對絕經前后女性體內濃度差異急劇變化的荷爾蒙物質進行了研究，并在十余種發生重要變化的核心荷爾蒙中發現，卵泡刺激素是導致女性更易患阿爾茲海默癥的重要致病因素。

研究顯示，女性絕經后，其體內的卵泡刺激素含量會急劇升高至10倍至幾十倍，而同年齡段的老年男性體內的卵泡刺激素僅增高2~3倍。急劇增高的卵泡刺激素與大腦中神經元表面的受體相結合后，會激活大腦中的C/EBPβ/AEP通路，從而導致阿爾茲海默癥的產生。

對女性而言，卵泡刺激素起著促進卵泡發育和成熟的作用，參與正常月經的形成，它的產生也受卵巢雌性激素的反向調控。

“女性月經期間，雌性激素升高，并通過大腦調控抑制卵泡刺激素的增高，以此循環。隨著年齡的增長，卵巢功能衰退，女性絕經后，雌性激素減少，卵泡刺激素便不再受到抑制，進而導致女性更易患阿爾茲海默癥。”論文共同第一作者、原葉克強團隊博后，現武漢大學人民醫院神經內科副主任醫師熊婧表示。

另辟蹊徑 探尋致病機制

阿爾茲海默癥作為一種年齡依賴性的神經退行性疾病，主要在老年人中引起，伴隨認知障礙、記憶失衡和行為異常等癥狀，目前其相關發病機制尚不明確。

此前，葉克強團隊揭示了CCAAT增強子結合蛋白β(C/EBPβ)通過增加天冬酰胺內肽酶(AEP)的表達，會在阿爾茲海默癥發病機制中起到關鍵作用，并進一步提出激活C/EBPβ/AEP信號通路能夠介導阿爾茲海默癥的病變，相關綜述文章于2020年發表于Experimental& Molecular Medicine、Translational Neurodegeneration。

既然卵泡刺激素是女性更易患阿爾茲海默癥的重要因素，那它是如何影響這條信號通路，進而影響阿爾茲海默癥的產生?

為了驗證準確性，研究團隊分別從四個不同角度和方式開展實驗。

團隊首先通過給予阿爾茲海默癥小鼠模型注射卵泡刺激素，發現雄性、雌性小鼠均加速了阿爾茲海默癥相關的病理的改變形成。然后，他們通過抑制阿爾茲海默癥小鼠模型中的C/EBPβ/AEP通路，降低了卵巢切除的小鼠病理改變。

其次，他們將阿爾茲海默癥小鼠模型神經元中的受體敲除，使卵泡刺激素不能與受體結合進而無法激活C/EBPβ/AEP通路，這減輕了摘除卵巢后的阿爾茲海默癥小鼠病理癥狀，并加強了記憶的恢復。進一步地，他們將卵泡刺激素的特異性抗體腹腔注射至切除卵巢的阿爾茲海默癥小鼠中，發現阻斷卵泡刺激素的功能后，C/EBPβ/AEP通路無法被有效激活，降低了小鼠的病理行為且認知水平得到一定程度的恢復。

外源性FSH引起C/EBPβ/AEP途徑激活 研究團隊供圖

圍繞卵泡刺激素這一關鍵因素，研究團隊從受體基因敲除、卵泡刺激素的特異性阻滯、外源性補充以及信號通路的抑制等多個環節，充分證實了卵泡刺激素通過C/EBPβ/AEP通路導致了阿爾茲海默癥相關病理的改變，進一步揭示了女性阿爾茲海默癥發病率高于男性的具體機制。

為降低患病風險帶來新的治療策略

目前，臨床上干預阿爾茲海默癥的傳統方法包括藥物干預、基因干預、康復訓練等，然而只能改善癥狀，卻不能阻止疾病發展。面對更高的患病風險，女性又該如何降低阿爾茲海默癥的發生?

對此，論文通訊作者葉克強表示，均衡飲食，保持樂觀心態，避免壓力過大，合理鍛煉，保障充足睡眠時間和質量，可有助于降低體內炎癥，適當延緩絕經期的到來，在一定程度上可延后疾病的發生。

據了解，研究團隊下一步將針對特定風險基因如ApoE4與卵泡刺激素的關系進行機制層面的深入研究，以解釋為何ApoE4女性攜帶者更容易患病。此外，團隊針對卵泡刺激素的特異性抗體正在臨床前研究，以期為阿爾茲海默癥帶來新的治療策略。

“我們此前的大量研究表明，C/EBPβ/AEP信號通路是年齡依賴性疾病的核心因素和主要矛盾，圍繞這一假設，我們希望能夠揭示各種各樣的風險因子如何通過激活這一通路，從而介導神經退行性疾病的發生。”葉克強表示。目前葉克強團隊正在深理工的新實驗室，圍繞糖尿病、動脈粥樣硬化、癌癥和衰老等各種年齡依賴性的慢性疾病展開驗證。

陸軍軍醫大學大坪醫院神經內科教授王延江表示，本項研究不僅揭示了女性絕經后阿爾茨海默病發生的一個關鍵原因，還提示卵泡刺激素是老年人群阿爾茨海默病、肥胖癥、骨質疏松癥與高膽固醇血癥等老年常見疾病的共同干預靶點。使用抗體等方法來降低卵泡刺激素水平或許是同時防治上述老年疾病、提高老年整體健康水平的新途徑，值得未來進行探索。