自閉、抑郁......這可能是從娘胎里就有了！

自閉癥、焦慮癥、抑郁癥......等心理疾病發生時，大腦發生了怎樣的改變?

越來越多的科學證據表明，上述疾病并不只是心理疾病，還是大腦中的神經元出現了“問題”，正是大腦神經元不停地“傳輸信號”，才使得我們有了興奮、低沉等情緒。

但這些神經元是如何生成發育、又是如何規律運行?所謂“心理疾病”的背后，大腦神經元發生了哪些“病變”?這是神經科學家們始終想要解決的難題。

11月4日，華僑大學精準醫療研究中心孫濤教授團隊在《自然-神經科學》雜志發表最新研究成果，系統闡述了人類胚胎大腦中間神經元的發育規律，表明成年大腦的中間神經元的細胞命運，早在胚胎期就已經被決定了，為人們進一步探尋精神類疾病的發病機理提供了新思路。

“聯絡員”中間神經元

“大腦可能是人體中最復雜的一個器官。據估計，一位成年人，僅大腦皮層就含有約140億個神經元。”通訊作者孫濤告訴《中國科學報》。

大腦神經元建立了一個互相交叉，廣泛關聯的“朋友圈”，這些神經元細胞多種多樣，從功能上可分為兩大類：興奮性谷氨酸能神經元、抑制性γ-氨基丁酸中間神經元。前者過于“強大”了，可能會誘發狂躁癥，無比興奮，甚至有暴力傾向;后者過于“強大”了，則情緒會低沉、壓抑，誘發抑郁癥。

在神經科學領域，科學家們一直想回答一個困惑：神經元的“朋友圈”是如何建立的?孫濤表示，解決這個困惑，對精神類疾病的治療大有幫助。“人們常認為自閉癥、抑郁癥等是后天發生的，事實上，在胚胎階段，可能就定了。隨著近年來科學的發展，人們也越來越意識到這些心理疾病是有它的生物學基礎的。”

“基因遺傳因素的可能性正在變得越來越大。”孫濤說，國外有研究表明，同卵雙胞胎中一個孩子是自閉癥，另一個孩子患自閉癥的可能性提高到了60%，“事實上，后天環境改變雖然也是一個因素，但人們也越發意識到，環境可能間接改變了神經元細胞內基因的表達量或表達水平，進而引起病變。”

科學家們又發現了一種十分重要的神經元——中間神經元，中間神經元種類多樣，形態和功能復雜各異，它是維持大腦神經回路平衡和大腦正常行使功能的關鍵細胞。

中間神經元發育異常，和人類精神類疾病，例如自閉癥和精神分裂癥等密切相關。但迄今為止，人們對中間神經元早期增殖、分化和徑向遷移依然了解甚少。

“母胎”即是關鍵

中間神經元就像神經元“朋友圈”的“聯絡員”，在神經傳導路徑中起到聯絡上行及下行的作用，接受其他神經元傳來的神經沖動，然后再將沖功傳遞到另一神經元。

過去，在哺乳動物模型上研究發現，中間神經元產生于大腦皮層下的區域，通過徑向遷移精確“落戶”至大腦皮層。人類胚胎大腦的皮層下區域有內側、外側和尾側神經節隆起等區域。

孫濤團隊一直致力于揭示大腦神經元“奧秘”，這次，在符合倫理要求的前提下，他帶領團隊邁出了從動物到人的重要一步，解密人腦神經元的來源和行動軌跡。

得益于單細胞RNA測序及原位測序技術，研究人員將胚胎組織“打散”，捕獲一個個單獨的神經元細胞，并一一進行基因測序，獲得了三個重要發現。

第一個重要發現是，人腦中的中間神經元共用一個神經祖細胞群，即盡管分布人類胚胎大腦的皮層下區域不同位置的中間神經元前體細胞，表達各自特異的基因，但擬時序分析顯示它們均來自相同的神經祖細胞群。

孫濤解釋，也就是說，人腦中不同類型的中間神經元源自一個“譜系”，有一個共同“祖先”。

其次，研究人員發現，大腦皮層下區域分為不同的解剖學位置，他們分別研究了人在胚胎期四個不同階段生成的中間神經元的基因表達情況。

結果發現，以轉錄因子為主的中間神經元前體細胞內特異的基因表達組合，既決定了中間神經元在人類胚胎大腦皮層下區域中精確的解剖學位置，也同時確定了中間神經元發育的時間順序。這說明中間神經元在時間和空間上的命運特征，是由準確的基因表達組合同時調控的。

“早期發育時，轉錄因子是最重要的，因為它直接決定了大腦下游更多的基因。”孫濤說。

最后，研究人員發現了一個有意思的現象，即通過對比成人大腦神經元相關數據，他們發現其特性、基因表達與胚胎時是一樣的，只不過是這些基因后來遷移到相應的位置了。

這也就意味著，盡管人類成年大腦皮層中間神經元類型多樣，但這些中間神經元的基因表達特征，已經在胚胎發育早期被確定并維持下來了。

“一個母親在懷孕時特別開朗、開心，往往生出來的孩子性格、學習能力等各方面都比較好，而相反，孕期母親受過較多驚嚇、負面情緒干擾，孩子患精神類疾病的比例可能較高，學習能力、人際交往等表現較差。”孫濤表示，這是這一研究帶來的重要啟發。

這也說明了“胎教”的重要性!

聯合臨床 服務病人

該論文的審稿人表示，這是第一次系統地研究了人類胚胎大腦，尤其是早期的胚胎大腦，中間神經元的發育規律和基因表達。

由于焦慮癥、抑郁癥、自閉癥和精神分裂癥與中間神經元異常發育密切相關，這項研究為人們進一步探尋精神類疾病的發病機理，提供了新思路。

孫濤告訴記者，精神類相關疾病在臨床上或學術界有兩個共識：一個是的確早期發生了基因突變或細胞類型的改變病變，只不過是后天才發作，這種情況各種各樣的心理或藥物治療方法都難以扼制。

另一個是，因為后天的某些刺激而導致細胞病變，這種情況得到有效治療可以根治，神經元可以獲得修復。

“我們希望找到控制疾病發生的基因，了解它們的發生機制，這將對精神類疾病的治療產生重要幫助。”孫濤說，隨著技術發展到成熟時，對發生病變的基因進行“編輯”，疾病根治或將不再困難。

下一步，孫濤團隊將會繼續深入研究誘發自閉癥、焦慮癥、抑郁癥等精神類疾病的重要基因，提供未來治療靶點的科學依據，同時與臨床合作，讓科研成果真正造福人類。

利用單細胞測序技術，分離胚胎大腦下皮層區域神經元，獲得每一個細胞的基因表達圖譜(受訪對象供圖)